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GUIDE TO INSPECTIONS OF BULK PHARMACEUTICAL CHEMICALS

Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel.

The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person (s).

This guide, originally published in April 1984, was first revised in February 1987, and again in September 1991. This May 1994 printing is the same as the 1991 revision except for a few editorial changes.

PART I - GENERAL GUIDANCE

Introduction (도입)

이 기록 자료는 Bulk Pharmaceutical Chemicals의(BPCs) 생산을 위해서 사용된 설비들 그리고 제조 제어가 충분성을 기관 일원이 그 방법이 내에서 사용한 것인지를 결정하는 것을 촉진하고, 그들이 의미하거나 제시하는 보유하고 있는 특성과 순도를 가지고 있는 것을 보증하기 위한 자료이다.

기본적인 차이들은 완제품의 생산을 위해서 사용된 공정과 BPCs의 생산에 대한 사용된 공정사이에 있다. BPCs는 보통 재조합형 DNA 기술, 발효작용, 효소 반응들, 자연적인 요소로부터 회복 또는 이러한 공정들의 조합으로 화학적인 합성 공정에 의해 만들어진다. 반면에 완제 의약품은 보통 품질이 고정 규정과 비교될 수 있는 bulk 물질로부터의 공식화의 결과이다.

BPCs의 생산에 거의 모든 경우에 출발물질 또는 그로부터 파생된 물질들이 어떤 중요한 화학적인 변화를 받는다. 불순들, 오염물질, 운반인들, 수송 수단들, 비활성 희석 액 및 / 또는 원료에 존재할 수 있는 불필요한 결정체 혹은 분자 형식들은 생산 공정에서의 여러 가지 처리로 거의 제거된다. 순도는 최종적인 목적이고 그리고 이는 다양한 화학물질과( 물리적) 또는 생물학 처리 단계에 의해서 영향을 받는다. 이 단계의 효과는 차례대로 BPC의 다양한 화학적, 생물학적, 물리적 시험에 걸쳐 확인된다.

완제품의 생산과는 대조적으로, 약 성분과 숙련되게 다룬 보존상태의 품질로 제품의 순도를 어느 정도 미리 결정하고 순도를 결정하는 보통 단계는 수반되지 않는다.

자동화된 정확성과 기계적 또는 전자 제어와 기록한 장비, 그리고 자동화한 장비를 처리하는 것의 사용은 아마도 완제 의약품 공장에보다 BPC 공장에 더욱 더 많이 설립될 것이다 .그러한 장비의 사용은 충분한 검사, 보정할 때 적합하고 유지 진행에 활용된다. 생산 장비와 운영은 생산과 생산의 규모에서 BPC의 형식에 결정되는 것과 운영의(한 batch vs. 계속된 생산품) 형식을 널리 변화 시킬 것이다.

일반적으로 주위 조건, 장비, 그리고 작동중인 기술은 것은 완제 의약품 산업보다는 오히려 화학 산업과 연관된다.

화학적인 처리는 건물 내에서 반응 용기에서 조차 열린 시스템이 아닌 오염에 대처하여 보호되는 순환 시스템에서 수행된다.

그러나, 이것은 설비, 보호된 장비로부터 재료, 부식, 세척과 일원에 의한 오염물질의 도입을 방해 할 수 없다.

포함하고 있는 오염도의 적당함을 평가하거나 공정상의 물질, 시스템 형식의 적합성, 물질의 습하거나 마른 형식, 처리의 단계와 사용되는 장비 등을 확인해서 오염이 일어나지 않게 한다.

화학 공장들에서 닫힌 시스템은 제품이 채워지거나, 완제품 비워지고 있을 때 닫혀 있지 않는다. 또한, 같은 반응 용기들은 다른 반응하는 물질에 종종 사용된다.

BPC 공장을 평가하는 것에 고려되어야만 하는 요소 ;

(a) 불리한 주위 조건에의 재료의 노출의 단계 ;

(b) 어떠한 원료부터 교차오염이 발생할 가능성 ;

(d) 무균 vs. 균이 있는 상태의 운영 .

BPCs의 생산에서, 공정 용수의 재사용과 버려진 흐름으로부터의 회수는 품질과 경제적이고 환경적인 이유로 필요하므로 종종 적합한 기준과 시험을 한다.

게다가 몇몇의 BPCs의 생산은 화학적이고 생화학적인 기법에서 과학적인 서류로 증명되지 않아도 위의 사항이 전반적으로 받아들여 진다.

그러므로, 물질을 다루는 것에 따라 적용되는 방법과 공정은 그것들과 약의 투여 형식 약 제품들의 제조까지 다를 수 있다.

BPCs의 생산자는 공정에 도입 전에 원료의 적합한 표준과 또는 시험 진행들을 사용한 적합한 평가에 대한 필요를 인식해야 한다.

화학적인 처리가 진행됨에 따라 추가로 문서가 작성되어야 한다. 최소로 마감된 중대한 처리 단계의 기록하고, 최초 batch 그리고 그 다음의 한 batch 번호의 기록하고, 사용한 원료를 기록하고, 문서화된 공정과 적합한 생산을 기록하여 이는 기준을 갖는 중간평가 결과가 된다.

이것은 모두 중간물질 들이 시험 받을 필요가 없는 것으로 인식되어야 한다.

회사는 공정에 추출 견본과 시험적인 선택 중간물들의 모니터는 공정상의 수행에 필요하고 그러한 공정상에서 비판적이거나 중요한 지점에 있어서 동일해야 한다.

공정의 끝부분에 이르러서는 기록의 완전성은 증가하여야만 하고 그 후의 최후의 손질 단계는, 오염을 피하는 적합한 조건으로 행해지고 이는 완전히 서류로 증명되어야 한다.

Bulk Pharmaceutical Chemicals의 상태

BPCs는 약 제품들의 성분들이다. 제조업자들은 이 지침서나 21 CFR 207하의 기록에서 요구되지 않아도 BPCs의 제품은 good manufacturing practice ( GMP ) 개념에 적합하게 수행되어야 한다. 불활성 성분들의 제조업자들은 FDA로 기록부에 요구되지 않을 수 있다. 그러나 그것들은 GMP 개념을 따르는 것으로부터 제외되지 않고 그것들은 검사로부터 면제되지 않는다. 회사가 GMP 개념을 따르는 형식은 일반적으로 임의로 검사한다. 그러나, 그와 같이 회사는 임의적이기 때문에 항상 검사를 받기 쉽다.

공업 화학물질 BPC 되면 문제가 복잡해질 수 있다. 그리고 만족스러운 답은 없다.

그러나, 다음의 기준은 BPC 화학물질에 동일하게 적용될 수 있다. :

(a) 화학물질에 대한 non-drug 상업적 용도가 인식되지 않을 때 .

(b) 그 물질이 약 제품에 사용될 의도로 그것이 분리와 순도 장소에 점에 도달할 때 .

많은 원소와 단순한 화합물은 궁극적으로 식물성 약품들, 광산, oil wells , 그리고 바다에서 기원하는 BPC의 분자로 합성된다.

이 기원물질의 생산을 위하여 개념을 기대하는 것은 비현실적일 것이다.

일반적인 규칙이 출발을 위한 GMP 개념을 출발 물질이 생물학 혹은 화학적인 종합 혹은 처리 단계의 시리즈에 도입한 그 점에 적용하는 것은 타당하다. 그로부터 생산된 제품은 BPC일 것이라는 것은 알 수 있다.

Scope (범위)

이 지침서는 미국에서의 모든 생산된 BPCs에 적용할 수 있다.

그것은 외국 국가들에서의 생산된 BPCs에 또한 적용할 수 있고 또한 미국으로 수출되거나 해외로부터 수송되는 제품의 기초이다.이 지침서는 a) 인간 의약품; b) 동물 의약품; 그리고 c) 생물학적 약제들에 적용된다.

이 지침서는 다음의 BPC에 적용한다. :

rDNA 기술을 가진 생산된 그것들을 포함하여 동물의약품, 생약품, 합성품, 또는 생물학 기원의 약 ;

불활성 원료(비록 검사들이 특별한 경우에 한해서 진행될 것일 지라도)때문에 ;

구성하고 있는 완제 의약품에 나타나지 않는 것 ;

(유효 성분이 없는)위약에서 사용될 의도의 대량 생산물

의학적 가스와, 다른 필요 조건과 full CGMPs를 받는 bulk-packaged 약제품들(최종 복용 형식)은 대상에서 제외한다.

General Guidance - Bulk GMPs (일반적인 지침서 - Bulk GMPs)

비록 GMP 법규들 아래 21 CFR, Parts 210 그리고 211이 있지만, 완제 복용 의약품, FDA의 Section 501(a)(2)(B) 그리고 미용품 법령에 적용하는 제약에 관련된 것은 모두 현행 CGMP에 적합하게 처리, 포장 등이 유지되도록 한다

BPCs와 완제 의약사이에서 차이점은 없고, CGMP를 따르는 것에서와, 법령의 필요 조건에서의 어느 한쪽의 실패사이에도 차이점은 없다.

투약품 약과 BPCs에 적용되는 GMP가 많은 유사점을 갖는다.

이러한 이유때문에 , Part 211 아래 그 요구사항은 이 서류에서 해석되는 것처럼 BPC 제조업자들의 검사를 위해서 지침으로 사용될 것이다.

이 서류는 GMP 법규들에 대신하지 않다., 오히려 그것은 BPC 생산에서 Parts 210의 개념 그리고 211의 몇몇의 적용의 점에 같이 검사 일원에게 일반적인 안내를 제공한다.

비록 GMP에 엄격히 준수하고, 완제 의약품들에 동일하게 접근시키거나 또는 같은 공정 이라도 어떤 형식들에 기대될 것일 지라도, 그것이 불편하거나 엄격한 요구가 불필요한 다른 형식에서는 어떠한 다른 bulk 공정을 적용할 수도 있다.

이러한 형식의 모든 공정에서 요구사항은 근거 있는 이론적 해석에 따르는 것이 증가되어야만 한다.

보통 마지막 조작전의 어떠한 논리적인 처리한 단계에서 적절한 GMP가 부과되고 공정의 나머지 부분에 걸쳐서 유지되어야 한다.

현명한 판단과 공정에 대한 철저한 지식은 GMP를 적용하는 것이 자리잡아야만 한 처리단계의 평가에 요구된다.

상세한 가공한 흐름도는 사용된 공정에 사용 가능할 것이다.

이 도형은 단위 작동, 장비, 다양한 물질이 섞인 단계들 , 공정에서의 핵심 단계, 임계 파라미터들(시간, 온도, 압력, 등등) 그리고 감시 점을 밝혀야만 한다.

도입에 간단히 언급한 것과 같이 공정에의 앞선 단계가 문서조사의 사슬을 제공하여야 하기 때문에 문서조사 시스템이 요구된다. 그러나 그 이후의 공정단계에 접근하는 부분에서의 이해가 필요하다.

전면적인 문서조사는 최소지점에서 시작되어야 한다 : ..

(a) bulk 조제 화학물질은 확인할 수 있고, 분자가 공정(예를 들면, 발효작용, 합성, 또는 재조합형 DNA 기술)과정에 의해 생산되는 공정에서 그것들의 수량화 할 수 있다.

이렇게 간주하는 것에서 , 어떤 이론적인 수득률은 적합한 한계를 정해야 하고, 또한 실제 수득률이 한계에서 벗어난다면 조사되어져야만 한다.

(b) 오염물질, 불순물, 또는 다른 이물질들은 첫번째로 확인되어지고, 그리고 다음의 단계에서 제거하려는 시도가 수행된다.(예를 들면, 결정질의 흡착 제거, 등)

완벽한 문서는 모든 중요한 처리 단계가 BPC가 bulk 용기로 포장되거나, 약 제품을 위한 다음 제조에 대한 장소로 컨테이너에 의한 화물 수송 없이 수송될 때 까지 모든 단계가 중요하므로 full GMP 개념의 적용을 포함한 공정의 잔여물을 통해서 계속해서 만들어져야만 한다.

중요한 처리 단계는 많은 단위 작용 혹은 개별 단위 작용을 포함할 수 있다.

단위 운영은 처리 단계를 포함한다. 그러한 과정 중에서 물질은 분자의 화학적인 변화는 일어나지 않고, 물리적 의미 또는 운반 그리고 에너지 변화에 의해서 다루어 지거나, 어디에 분자의 화학적인 변화 과정을 거치는 단계를 포함하기도 한다.

중요한 처리 단계는 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다.:

a) 다른 요구하는 분자나 용매의 상 변화에서의 비활성 운반물 또는 수단 예를 들면분해, 결정화, 증발, 승화, 증류법 혹은 흡수;

b) 여과나 원심분리와 같은 상분리;

c) 원하는 분자를 포함하는 어떠한 화학적 변화 예를 들면 수분을 제거하거나 수화을의 첨가, 아세틸화, 염의 형성;

d) pH조정 혹은 pO2로써 그와 같이 분자를 포함한 용액의 조정 ;

e) BPC 성분들을 포함하거나 추가하는 정밀한 측정, 공정상의 용액, 재활용된 물질은 무게측정, 부피측정 광학회전, 스펙트럼의 결정 등을 수행한다.

f) 표면의 변화, 입자 크기 또는 수량의 유지. 예를 들면 갈기, 뭉침, 섞임.

BPC을 위해 검사 GMP의 적용범위를 확정하는 것을 조장하기 위하여, 다음의 최소 표준들은 적용되어야 한다 :

BPC의 lot가 이완되거나 또는 증명되는 것은 중요한 요소이다 .

독특한 수량 번호는 재료의 이 양으로 할당되어야 한다.

회사는 이 수량은 것을 증명하도록 준비되어야 한다 : .

(a) 위에서 언급한 것으로부터 GMP 조건은 아래와 같다.

(b) 한 batch 성적을(이 서류에서 나중에 설명된) 받는다.

(d) 은폐하기위한 목적으로 다른 물질을 섞거나, 포장을 완료하는 과정에서 다른 불순물이 섞여 희석되지 않도록 한다.

(e) 그 견본품이 수량을 사실로 설명하는 것을 보증한 견본을 만들어 계획과 일치하도록 견본을 만든다.

(f) 제품을 보증 받기 위해서 설립된 표준물, 품질에 대한 확정성, 독창성, 순도 등을 고려하여 과학적으로 안정한 시험과 방법을 사용하여 분석한다.

(g) 유효기간을 보장하기 위한안정성 자료를 갖고 있는다.

Inspectional Approach (검사적 접근)

BPC가 계류중의 요소로써 참조사항이 붙지않아도 BPC 운영의 적용에 대한 검사 접근이 동일한 일이어야만 한다

회사가 그러한 단계를 적당하게 제어하는 것을 결정하여 그 공정이 시종 일관하게 일하는 것을 보증하기 위해서 목적 , 작동의 한계, 생산 공정의 중대한 처리 단계의 validation은 검사 받아야 한다 ,

무엇보다도, 그 검사는 완제 의약품 형식 제조업자가 연구 목적을 위해 요구된 적용과 또는 제품에 목록에 올랐던 bulk 약 물질의 내용을 시종 일관하게 직면한 제품을 공급할 수 있는지에 대한 BPC 제조업자의 가능성을 결정하여야 한다.

BPC 제조는 여러 차례 생산품 실험실 scale 또는 " pilot " batch들을 생산한다.

상업 본격적인 생산을(정해진 일) 위한 일정비율의 증가는 몇 가지 단계를 포함할지도 모르고, 자료는 세밀히 조사되어 일정비율의 증가 공정의 적당함을 증명한다.

그와 같이 상업적 규모의 생산을 위해서 일정비율을 증가한 batch 사이의 일관성에 중요한 문제를 일으킬지도 모른다.

pilot batch들은 생산 중인 것과 완제품 순도에 대한 보증서를 획득 할 수 있도록 하는 것에 대하여 기초로 제공한다.

일반적으로, 제조업자들은 제조 공정의 발달 그리고 규제를 논의한 보고서를 만들 것이다.

그 공장이 Bulk 물질을 적당하게 생산하는 것의 유능할 지를 결정하므로 그러한 보고서의 개요들은 세밀히 조사되어야 한다.

보고서는 그 공정이 시종 일관하게 유지되게 하는 제조, 제어 처리와 기본적인 증거 서류 제출의 유효하게 할 수 있도록 기초로 제공된다.

Drug Master Files(DMFs)는 BPCs에 대한 조절과 공정에 대한 상세한 정보의 귀중한 자료이다.

비록 DMFs가 의무적이지 않지만, 대부분의 회사들은(특히 외국 제조업자들) FDA에 DMFs를 제출해왔다.

공정과정의 흐름 차트의 재조사는 여러 가지 처리 단계를 추측하는 것에 도움이 된다.

그 다음에 일반적으로 그것들 in-process 견본품들이 모아지는 경우 처리 기록의 검토와 관련하여 중요한 단계들은 확인되어야 한다.

in-process 시험으로부터 기대된 정보는 회사가 확보할 수 있는 상업적 한계 초과되는지를 결정하게 된다.

예를 들어, in-process 시험 결과 그 가공 시간을 연장해야 하는 것을 나타낼지도 모르는 어떤 unreacted 재료의 존재를 나타낼 지도 모른다 .

BPC 검사를 위한 좋은 출발 점은 고객에 의해 제품이 되돌아 고거나, 제품의 recall 을 받거나 보증 되지 않아서 거부된 batch에 의해서 증명된 생산품의 실패를 재조사 하는 것이다.

실패의 원인은 조사의 보고에 따라서 제조된 제품에 의해서 결정되어야만 하고 다음의 수정작업을 한 후 이를 서류로 증명한다.

잘못된 공정 결과로 실패한 재품은 그것의 기록과 서류들은 재검토되어야 한다.

이의가 제기된 서류들도 또한 고객들의 사용에 완전하지 않은 제품 부수물들이 약간의 양상을 나타낼지도 모르므로 세밀히 조사되어야 한다.

이것들은 제조 BPC 공정에 불순들 혹은 불일치들에 의해서 기인될 것이다.

또한, 창고에 저장고에서 적합하지 않은 제품을 보관했을 지도 모른다.

게다가 변화 제어 일지의 재조사, 물질관련 서류의 재조사, 그리고 BPC 생산 공정에 문제를 풀지도 모르는 것을 나타낸 주요 공식과 한 batch 생산 기록 등을 자주 재조사하고 수정해야 한다.

분석 실험실에서, 생산완료 된 BPC에 잔류 용매와 unreacted 중간물들의 존재의 상태를 보증하고 재검토되어야 한다.

이 범위는 제한범위 수준에서 혹은 제한범위 수준 가까이에 있어야만 한다.

연구자들로 이루어져 있는 검사 팀, 그리고 기술자들, 실험실 분석자들 또는 컴퓨터 전문가들은 적합하게 검사에 참가하여야만 하고 그러한 기록을 허락한다.

Registration (등록 사항)

Bulk 조제 화학물질의 제조업자는 법령의 부분 510의 기록부에서(그리고 목록 그들의 제품들) 요구하는 형식을 따른다. 예를 들면 21 CFR 207.3(a)(4) 아래 " bulk drug substance” 의 정의에 따라서 약으로서 나타나지고, 그리고 그러한 활성을 갖는 성분이나 완제 의약품에 사용되는 물질을 생산하는 것이다.

첨가물, 색을 나타내는 물질, 등등 (21 CFR 207.10(e))의 불활성 성분과 중간물들의(21 CFR 207.3(a)(4)) 제조업자들은 등록 사항으로부터 특정하게 배제된다.

Products of Foreign Origin (외국 기원의 제품들)

BPCs의 외국 제조업자들의 검사들의 결과는 국가에의 수입을 위하여 제공될 때 이 제품들의 상태에 직접적으로 영향을 미친다.

외국 제조업자의 검사 그 회사가 GMP들을 따르지 않고 있는 것을 밝혀진다면, 만들어진 BPC 견본이 구류되거나 만약 미국에의 수입을 거절 당할 것이다.

만약 그 제품들이 불량품 혹은 가짜 상표를 붙인 것을 선전하면 또한 수입될 수 없다.

비록 외국 회사들이 법령의 section 510로의 일치에 기록부가 요구되지 않아도, 수입 시 그들의 제품들(21 CFR 207.40의(a))의 목록에서 요구된다.

목록에 없는 제품은 않았던 것은 구류되고, 수입거부 된다.

Relationship to Dosage Forms and Dosage Form Approval

(Dosage Forms와 Dosage Form 승인과의 관계)

완전한 제품 공식화 하는 사람은 화학적이고 물질적인 지표에 Bulk 물질 표준을 제공하는 BPC 제조업자에게 매우 의존한다.

이것은 특히 생물학적 등가성 비교는 임상제품이나 biobatches와 상업적 batches 사이에서 만들어지는 경우에 제품 승인 공정의 정황에 중요한다.

상업적 batch제조에 사용된 BPC은 이 시험 한 batch들에 사용된 것과 다르지 않게 해서 제품 생산에 대한 보증을 한다.

중요한 차이가 발생하면, 완제품과의 동일성에 대한 추가적인 시험이 요구될 것이다.

이것은 팔린 제품이 시간을 넘겨 나쁜 영향을 미지치 않도록 결과를 보증하기 위하여 뒤이은 사업적 batch들에 대해서 동일하게 중요한 승인 후 절차로 남겨둔다.

BPCs의( 21 CFR 314.420 ) 생산을 포함한 DMFs를 가지고 있는 제조업자들은 어떠한 변화가 있을 때 마다 그러한 DMFs를 새롭게 해야만 한다.

DMF 소유자들도 또한 DMF에 어떠한 변화에 따른 DMF를 참조사항을 붙인 형식을 제조업자에게 통지하여야 한다.

일반적으로 , BPCs는 더 이상 손질하지 않거나 정제하지 않아도 되는 제품을 구입하여 사용한다.

따라서, BPC에 불순물의 존재는 완제투약품 형식에서 나타날 것이다.

투약품 제조업자들이 BPC 품질로(분석의 확증서를 보유하고 대표적인 견본품들을 시험하는 것) 조정을 제한할 수도 있다. BPC 제조업자는 근본적인 지배력이 위쪽에 물리적 특징, 품질, BPC에서 trace-level 불순물의 존재에 대한 조절의 한계를 갖는다.

많은 Bulk 물질이 물리적특징, 특히 입자 크기등과 같은 특징을 갖는 구강, 국부, 그리고 비경구적인 제품들 포함한 투약품의 서로 다른 형식으로 사용된다.

그것이 첫째로 그 특정한 물리적인 특징이 요구되는 것으로 인정하는 책임은 투약품 제조업자의 책임이고, 그것은 물리적 보증에 따른 BPCs를 시종 일관하게 제공하는 공정을 알맞게 조절하는 BPC의 책임이다.

BPC의 마지막 사용은 확인되어야만 하고 BPC 제조업자들의 검사가 지속 되어야 한다.

특히 그 BPC가 무균 투약품의 제조에 사용되거나 발열 되지 않는 것으로 제시되더라도 중요하게 구분되어야 한다.

BPC 제조업자는 BPCs가 만약 그들이 DMFs를 포함하여 확증서, 라벨링 또는 용도 등을 제시하여 발열 되지 않는 것으로 보증 한다면 그에 대하여 책임진다.

게다가 무균 BPCs의 무균처리 이후의 어떠한 조작도 확인된 무균 공정으로서 수행되어야 한다.

이것은 마지막 용기로의(예를 들면, 항생작용이 있는 가루를 확인하여 주십시오!) 포장하는 단계에 앞서 살균되지 않은 BPCs에 대해 특히 중요한다.

어떤 예에서 , USP 각 조는 비경구 등급의 기준을 맞추지 않는 BPCs가 주사 가능한 제품들의 준비에 사용을 위해 부적당하게 표지가 되어 명기 될지도 모른다.

PART II - SPECIFIC INTERPRETATIONS FOR BPC OPERATIONS

General (일반)

다음 부분은 완제품 운영과 대조적으로 BPC 운영에서 명백히 다른 CGMPs의 특이한 사항을 논의할 것이다.

지적할 사항은 여기에서 단독으로 논의하지 못하였다. 안내에 대한 완제품 GMPs를 사용한 BPC 제조 운영이 적합한지 알아보아야 한다.

Buildings and Facilities (건물과 설비)

(a) 오염/교차오염

교차오염은 어떠한 환경에서도 허용되지 않는다.

그러나, 심지어 동시에 다양한 약의 제조에 설비가 사용되는 BPC 공장에서는 교차오염이 있을 수 있다는 사실은 약간의 예외를 갖고 본질적인 문제가 제기되는 것은 아니다.

분리된 설비와 CGMP 법규들이 투약품 약 제품에 대해 요구하는 것처럼 페니실린의 생산에 완전히 분리된 공기 조절 설비는 있어야만 한다.

또한 분리된 설비와 공기 조절 장치는 특정한 steroids , alkaloids , cephalosporins, 특정한 위험하거나 유독한 약, 살충제, 화학물질 또는 출발 재료의 생산을 위해서 사용되도록 조장된다.

참조 : 닫힌 시스템을 경유하는 억제는 분리된 설비로 생각된다.

목적은 non-penicillin 제품 생산 운영으로부터 페니실린 생산 운영의 분리 요구하는 것이다.

설비나 건물 또는 효과적으로 분리된 공장과 각각 운영에서의 차단을 함으로써 분리가 이루어질 수 있다.

설비들의 분리는 독립된 건물들에서 지리적인 거리 혹은 이 운영의 배치만큼 분리를 필요로 하지않는다.

효과적인 의미는 대부분 확실하게 단일 건물의 안쪽에 교차오염 문제를 막을 수 있도록 하나에서 다른 하나로 분리하는 작용을 전개할 수 있다.

발효물질에서의 분리는 이 표준에 맞추어야 할 것이다. 그리고 그것은 건조한 상태와 액체상태의 페니실린 생산을 위하여 적절하다.

페니실린 생산설비가 non-penicillin 생산설비와 같은 건물에 자리를 잡더라도 공기 핸들링 시스템은 항상 완전히 격리되어야만 한다.

이것은 발효물질에서의 과정을 포함한다.

이것은 단지 교차오염이 공조 설비를 통해 막을 수 있는 것을 의미한다.

마지막 BPC 생산지점에서 처음으로 회복할 점은(보통 원심분리기 혹은 필터 press로부터 습기 있는 덩어리) 깨끗한 환경에서 있어야 하고, 다른 약품이나 공업 화학 약품으로부터의 공수 오염물질에 노출 되지 않아야 한다.

일반적으로, 수분이 있는 제품은 청소로 제거하고, 포장용기를 덮어 운반한다. 건조한 제품이나 다른 조작들의 경우에도 마찬가지 이다. These subsequent operations

이 다음의 조작은 분리된 지역들에서 수행되어야 한다. 왜냐하면, 한번 건조한 BPC는 환경을 더욱 오염시키기 쉽기 때문이다. 이는 동일한 지역에서는 오염될 수 있는 또 다른 제품을 계속해서 만들 수 있다.

첫번째로 고려할 사항은 BPC의 실재로 있거나 가능한 오염에 대하여 건물과 설비들로 기인하지 않아야만 하는 것이다

BPC 공장은 교차오염을 막기위한 공기 핸들링 시스템은 설계되어야 한다.

경제적인 이유때문에 일부 같은자리로 배기가스가 노출되는 재순환 공정에 일반적인 방법이다.

같은 BPC을 처리하는 지역에 대하여 이것은 반대할 만하지 않다.

특히 만약 몇몇 제품들이 동시에 처리되는 다용도 지역에 대한 운영의 그와 같이 시스템의 적당성은 주의 깊게 분석되어야 하다 .

몇몇 제품들이 순환식 용기와 배관 시스템을 완전히 갖춘 다용도 사용 지역들에서 , 공급되는 공기의 여과된 대부분의 양은 (비록 다른 규정한 기관들 혹은 회사 정책이 제한들을 강요할지도 모를 지라도) 그 순환식 시스템이 개방되어야 할 때 (요구하는 것)을 제외하고 문제가 되지 않는다.

그것들에 그 BPCs가 습기가 있거나 또는 축축해졌던 지역들은 실내 공중 환경에 노출될지 모르지만 85 %만큼 낮게 공급되는 필터 효율은 충분할 것이다.

하나나 그 이상의 제품이 마른 형태로 처리되는 지역에서는 HEPA 여과를 한 전체 공기의 흐름이 전체적인 여과법인 것은 충분하지 않을지도 모른다.

모든 경우들에서 회사는 자료와 (의심이 가는 경우) 연구자는 교차오염에 대한 분석을 위한 제품 견본품들의 수집하여 공기 핸들링 시스템의 적당함을 증명할 수 있어야 여만 한다.

가공한 후의 쓰레기와 쓸모없는 잔류물은 그것들이 공정의 다음 단계에 방해가 되거나 불량품이 되지않도록 보증 할 수 있도록 제거되고, 배치되어야 한다.

BPCs를 위해 적합한 건물들의 위생과 지역들은 감정을 요구한다.

특히 식물성 약품과 같은 많은 출발 물질은 설치류가 갖는 오염이나 다른 동물적인 쓰레기나 곤충들로 만연되는 등의 어떠한 피할 수 없는 오염을 갖는다.

그러한 경우에서 처리의 처음 단계 수행되는 지점에서의 출발 물질의 저장 지역에서와 공장의 제한된 지역에 대하여 높은 표준을 기대하는 것은 실재적이지 않다

앞서 언급한 그러한 오염이나 만연의 증가를 방해를 하거나 공장의 다른 지역들로 확장되지 않도록 회사에 의해서 활용되는 제어방법은 중요하다.

( b ) Water Systems/Water Quality (물 Systems/수질)

많은 실례들에서(예를 들면, 항생물질의 발효작용) BPCs의 생산에 사용된 물은 우물이나 표면에서 얻을 수 있는 마시기에 알맞은 물일 것이다.

마시는 물의 원료에 대한 요구를 규제하여 수질의 표준이 확증되면 그것은 받아들일 만하다.

비록 마시기에 알맞은 물이 구성요소로서 일상적으로 검사한 것에 기대할 수 없더라도 주기적인 시험으로 부터의 충분한 자료가 화학물질과 미생물양쪽 모두로부터 병원성 박테리아 유기체를 포함하지 않는다는 표준을 갖는 것을 보이면 이는 사용가능 하다.

자치제 물 관계자들로부터 사용 가능하다는 적합한 자료는 제조업자에 의해서 발생될 필요가 없다.

정제 BPCs의 제조에 널리 사용된다.

deionizers와 ultrafiltration(UF) 혹은 역삼투(RO) 시스템에서 세균에 의한 성장을 위한 가능성을 인정한 우물은 정제수를 생산하기 위하여 사용되고, 그와 같이 시스템은 알맞게 유효하게 되어야 하고, 통제 받아야 한다.

독특한 제어 방법은 미생물 수준이 초과될 때 수질 가공, 대응 조치 수준, 수정적인 조치의 확립을 포함한다. 그리고 재생과 위생설비/멸균과 같은 과정으로 적합하게 유지된다.

화학적이고 세균으로 인한 품질에 대한 적합한 가공이 확립되어야 하고 주기적인 시험이 운영되어야 한다.

그와 같이 가공은 공정과 그 물이 사용되는 공정에 따라서 변화 시킬 것이다.

예를 들면 , 만약 그 물이 필터 케이크의 마지막 세척에 사용되는 것과 같이 조금 더 늦은 처리 단계에 사용되거나 만약 그 BPC 수분이 있는 시스템에서 결정화되 그 정제수의 수질 기준은 정상적으로 기술되는 것보다 더 높게 될 것이다.

이것은 그 BPC이 비경구적인 투약품에 사용되는 목적이 있는 곳에 특히 중요하다.

정제수의 세균에 의하고 화학적인 시험의 빈도수는 그와 같이 물이 사용된 공정에(예를 들면, 원심분리기에서 마지막 세척)서의 지적한 점과 시험 결과가 갖는 요소는 변화에 의존한다.

USP는 음용수의 원료에 대한 미생물 행동 지침을 제시하였고 Water for Pharmaceutical Purposes에서 General 장에서 정제수를 제시하였고, 일반시험법 각 조에서(예를 들면 USP의 Purified Water) 물의 특정한 형식들에 대한 기준을 제시한다.

만약 그 회사가 적용하는 것에서 compendial 품질의 물을 가공하면, 그 물은 요약에서 주어진 기준에 맞아야만 한다.

정제수에 적용하는 멸균과 pyrogen-free BPC 처리에 활용된 Water For Injection에(WFI)응하는 정제수에 대한 유사한 원칙은 위에서 논의하였다.

완제 투약품의 생산에서 WFI 시스템은 미생물들에 대해 감시되어야 하고 validation 자료와 감시의 보고가 같이 세밀한 조사가 요구된다.

RO 그리고 UF 시스템을 포함하는 WFI 물 시스템은 균체내 독소의 발달에 대한 가능성을 가지고 있다. .

만약 마지막 BPC가 pyrogen free나 멸균, 또는 비경구 제품을 준비하는데 사용될 것이라고 알려지면 균체내 독소(LAL 방법을 선호하여)에 대한 가공한 물의 일상적인 시험은 지적된다.

그러나, 최후 점 시험은 한가지로 충분하지 않고, 균체내 독소 발달을 조절하기위한 시스템의 확인은 진행되어야 한다.

( c ) Aseptic/Sterile Processing (무균/멸균 공정)

더욱 어려운 공정중의 하나는 무균 BPC의 제조이다.

무균 정제와 잇따른 처리 공정(건조, 제분, 혼합)은 유일한 시도이다.

조작자들은 무균 운영에서 오염의 주요한 요인이므로 직접적인 조작자의 접촉을 피하기 위해 계획된다.

그러나, 약간의 무균 Bulk 운영은 적합한 조정 요구에 고려된 조작자를 여전히 활용한다.

건조 트레이나 분쇄기에서 수공으로 옮긴 원심분리기로 부터의 BPC에서 무균처리를 하는 지역에서와 무균 건조가 불가능한 지역에서 주요한 잠재적 문제점을 갖고있다.

불행하게도, 모든 사용중인 장비가 살균될 수는 없다.

BPC 제조업자는 원심분리기들과 건조기들과 같은 장비를 처리하는 것을 중요하게 위생적으로 처리한 서류에 자료를 갖고 있어야 한다.

가루형태에서 에틸렌 산화물의 사용에 의한 멸균 가끔 시도된다.

이 운영에서, 그 가루는 얇은 층에 퍼지게 되고 가스에 노출된다.

그러나, 일반적으로 에틸렌 산화물은 이 가루인 형태에서 BPC를 침투하지 않는다.

제조업자는 에틸렌 산화물 노출이 사실상 무균 제품을 생산하는 것을 확인하여야만 한다.

Sterile Drug Process Inspections Compliance 프로그램은( CP 7356.002A ) 무균 BPCs의 제조의 적용에 대하여 상세한 검사 안내를 제공한다.

또한, 그 Aseptic Processing Guidelines는(비록 투약품의 적용에 대하여 의도하였을 지라도) 무균 bulks의 멸균 처리에 또한 적절한 원칙을 포함한다.

양쪽 서류들은 모두 무균 BPCs의 제조의 어떠한 검사들을 가진 연합에서 재검토되어야 한다.

Equipment (설비)

( a ) Multipurpose Equipment (다목적 설비)

건물을 갖는 경우에 많은 BPCs는 다목적 장비를 사용해서 생산된다.

발효작용 탱크, 원자로, 원심분리기 그리고 장비의 다른 부분은 쉽게 사용되거나 또는 여러 가지 제품에 적용된다. 일부의 예외를 제외하고, 장비가 청소할 수 있고, 쓰여지는 과정에서 청결히 하면 그런 복합 사용은 만족스럽다. 다른 절차의 필요가 요구될 때 제품이나 중간물을 생산하는 것에 관계되어 청결을 유지하는 프로그램은 고려되어야 한다.

쉽게 제거 될 수 없는 타르이거나 점착성의 잔류물을 포함하는 장비는 합성의 제한된 부분으로만 사용되어야만 한다.

온도 제어가 중요하므로, 장치의 온도를 기록하여 한 batch 기록의 부분으로써 유지하고, 기록한 차트들로 활용되어야 한다.

예를 들면 , 반응기는 지속적인 운영에 대하여 좁은 온도 범위를 필요로 할지도 모르고, 기록기가 없을 때 제조업자는 그것들의 부재의 정당함을 증명하여야만 한다.

( b ) Equipment Cleaning and Use Log (장비 청결과 사용 일지)

다목적 장비가 쓰이고 있는 곳에서 교차오염이나, 그것이 발생할 수 있는 가능성에 대한 조사에서 앞선 단계의 사용을 결정하는 것은 중요하다.

장비 청소와 사용 일지는 보다 우선하는 사용을 결정하는 유일한 방법은 아니다.

일반적으로 말하기를 앞선 batch가 명백히 구분되고, 장비가 청결하게 유지된 사실을 보인다면 어떠한 문서조사 시스템은 받아들일 만하다.

( c ) Equipment Located Outdoors (옥외에 위치하는 장비)

어떤 발효 탱크, 반응 용기 그리고 다른 장비는 건물 내에 놓여지지 않는다.; 이처럼 공정의 상당한 양은 옥외에서 일어난다.

그와 같이 처리는 순환식 시스템에서 진행된다면 이의가 없다.

( d ) Protected Environment (보호되는 환경)

중간물 또는 제품의 격리는 세균에 의한 오염 혹은 공중 혹은 빛에 의한 노출로 품질이 나빠지는 것을 피하기 위해 보호되는 환경을 요구할 것이다. 요구하는 보호의 정도는 공정 단계에 따라 변화할지도 모른다. 장비는 조작자의 사용에 의한 오염의 가능성을 최소화 하기 위하여 디자인되어야 한다. 원심분리기에서 내릴 때, 이동관(특히 분말을 옮기기 위해 사용되는 것들), 건조 장비와 펌프에 관계되서 잦은 직접적인 접촉이 일어난다.또한, 펌프와 같은 이동장비의 위생적인 설계는 평가 받아만 한다.

일부를 옮길 때 마감을 완벽하게 하고, 제품의 오염을 피하기 위하여 다른 포장재료를 평가해야 한다.

제품 품질을(비활성 공기, 빛으로부터의 보호, 등등) 보증하기 위한 특별한 환경을 요구하는 공정은 특별한 환경에서 어떠한 잘못이 있는지에 대하여 주의 깊게 자세히 조사하여야 한다 .

만약 어떠한 그러한 잘못이 생산 공정상에서 발견되면, 그러한 잘못이 BPC의 품질을 손상시키지 않음을 충분한 증거와 적합한 이론적 해석을 제시해야만 한다.

그러한 환경적인 주의는 BPC의 정제가 완결된 후에 더욱 중요하게 된다.

BPC가 노출될지 모르는 지역과 특히 그들이 제조에 사용된 , 비경구적인 물질은 투약품의 제조를 위해서 사용된 형태와 유사한 환경을 갖추어야만 한다.

예를 들면, 조절된 지역에서는 적절한 공기의 질을 구분하는 설비가 필요할 지도 모른다. 그와 같이 지역들은 적당한 공기 핸들링 시스템과 의해서 제공되어야만 하고 충분한 환경 감시 프로그램이 있어야만 한다.

무균처리 후의 무균 BPCs의 어떠한 처리는 Class 100 공기에서 다른 멸균조작을 포함하는 공정이 수행되어야만 한다.

( e ) Cleaning of Product Contact Surfaces (제품 접촉면의 청결)

다목적 장비의 청결유지는 validation이 수행된 지역이다.

제조업자는 각 BPC나 장비의 특별한 부분에서 사용된 중간물에 대한 청결과정의 효과 정도를 결정하였을 것이다.

Validation 자료는 청결공정이 받아들일만한 수준으로 잔류물이 제거될 것이라는 것을 검증해야만 한다.

그러나, 그것은 cleaning cycles 의 근거 있는 횟수조차 물질마다 추적해서 완전히 제거할 수 있는 가능성은 없을 것이다.

청결에 대하여 특정한 검사가 적용되어야만 한다.:

1 .상세한 청결 과정 :

수행되어야 하는 것과 이용되는 물질 공급에 대한 자세한 설명이 장비 청결 과정에 문서화 되어 있어야만 한다.

제조업자들은 각 BPC과 중간물에 대한 특별한 용제를 목록에 작성한다.

사용하지 않는 용기에 대하여, 자주 clean-in-place( CIP ) 장치를 사용하게 된다.

이 시스템의 평가에 있어서, 도식들은 특정한 밸브들의 동일하다는 증명이 필요할 것이다.

2 .견본의 계획 :

그 표면이 검증수준으로 청결하다는 것을 보증하기 위해서 주기적인 시험을 받고있어야 한다.

일반적인 방법중의 하나는 장비의 일부에서 마지막으로 사용된 잔류 용매나 마지막 헹군 물을 분석하는 것이다.

그러한 잔류물에 대해 특정한 분석적인 결정은 항상 있어야만 한다.

3. 분석 방법/청결도 제한:

"청결도가 얼마나 좋습니까?"라는 물음에 대한 대답의 부분은 "분석적인 시스템이 얼마나 좋습니까?" 이다. 최신식 분석적인 장치의 감도는 ppm을 시작으로 계속해서 ppb단위로 감도를 높여왔다.

장치의 각 부분에 남는 잔류물이 제한 범위 내에서 실용적이고, 완수할 수 있고, 이를 입증할 수 있어야만 한다.

이 한계를 세밀히 조사할 때 그 수준에서의 설립에 대하여 근본적 이유를 확인해야만 한다.

제조업자는 잔류물 수준은 과학적으로 허용된 자료를 수단으로 문서화 해야만 한다.

또 다른 고려해야 할 요소는 잔류물의 가능한 non-uniformity이다 .

만약 잔류물이 발견되면 무작위로 견본을 뽑아서 최대 검출 수준에 적합성을 확인하는 것은 필요하지 않고 장비의 부분에서 제한된 지역으로부터 swab을 취한다.

Raw Materials (원료)

(a) 특히 많은 양을 받은 원료는 검역 지역에서 품질 제어 승인에 앞서 풀린 지역까지 물리적으로 이동되지 않아야 한다.

그러나, 그와 같이 원료는 이완후의 검역 지역에서 남아있을지도 모릅니다.

중요하게 고려되어야 할 점은 풀지 않은 재료 전 품질 제어 승인에 앞서 사용되어서는 안된다는 것이다.

유효한 검역 기간은 적당한 라벨들 혹은 표지, 유효한 문서조사 시스템, 등 적당한 표지를 한다. 빈도수를 증가함에 따라 것을 확인하는 것으로 결정될 수 있다. 그러한 검역과 문서조사는 실제 보유하고 있는 물리적 저장 제어 시스템의 장소에 컴퓨터 시스템을 내부적으로 설치해야 한다.

시스템 제어가 unreleased 재료의 사용을 막기위해 적합하다는 것을 제공하는 것은 받아들일 만하다.

(b) 운반된 Film-wrapped 가방들이 수량에 모든 포장용기에의 정상적으로 적용된 정보에 의해서 개별적으로 보증 되는 것은 아닙니다.

다른 방법으로 주장하는 것은 랩으로 포장의 이점들의 대부분을 파괴할 것이다.

팔레트를 싣는 것이 적당하다는 것이 확인되면 이것은 받아들일 만하다.

만약 개별적으로 유출되면, 가방들은 발행 시간에 필요한 정보와 관계되어야 한다.

그런 재료가 보통 영양소이거나 비활성 성분으로 간주되면 그와 같이 저장은 받아들일 만하다.

그것은 상품 목록을 경유하여 있거나, 다른 기록이 타당한 정확성을 갖는 물질의 사용에 보여지면 저장 가능하다.

(d) BPC 생산에 사용된 용매는 종종 큰 탱크에 저장된다.

종종 신선한 용매와 재생한 용매를 정밀한 수량 확인을 할 수 없게 혼합된다.

들어온 용매가 확인되거나, 재생용매를 갖고 혼합하기위해서 시험하고, 만약 이전에 사용한 공정에서 오염된 것을 그 이후에 시험 되었다면 이는 만족 할 수 있다.

용매의 혼합물의 질은 또한 적당한 간격을 두고 측정되어야 한다.

(e) 몇몇 원료는 옥외에서 저장된다.; 예를 들면, 산, 다른 부식한 물질, 폭발하기 쉬운 재료, 등등 그 포장용기에 알맞은 보호를 주고, 라벨들을 확인하는 것이 읽기 쉬운 상태로 있는 것, 그리고 포장 용기들은 열기고 사용에 앞서 적당하게 깨끗하게 되면 저장 상태는 만족스럽다. ,

(f) 예를 들면, 오염화인, 아자이드 나트륨 등의 몇몇 원료는 위험하기 때문에 회사에 의해 시험이 받아들여지지 않을지도 모른다. 이것은 안전에 바탕을 둔 이유와 다른 확실한 근거가 있는 고려를 해서 적당한 곳에 받아들일만 하다.

그러한 환경에서, 매각인으로 부터의 가치를 평가하는 증명은 파일에 있어야만 한다.

포장용기가 단지 시각적 시험을 하고, 라벨들의 시험을 하고, 라벨들로부터의 수량 번호의 기록하고 있으면 BPC 제조업자는 이를 확증할 수 있는 증거가 항상 있어야 한다

포장용기, 종결 그리고 포장

성분

BPC 포장용기, 마감, 포장 성분에 대한 시스템은 최소한 다음 특징을 포함하여야만 한다. :

(a) 적합한 시험하는 방법, 지적되는 곳에서의 청결 과정에 대한 확증서가 문서화 된다.

(b) 용기 마감 시스템의 결정은 확증서에서 설립한 BPC의 품질을 변화시킬 수 있는 반응성, 흡착, 흡수 등이 일어나지 않고, 악화, 오염에 대해서 알맞게 보호할 수 있어야 한다.

(d) Bulk 조제 성분이 있는 대량 선박 용기의 사용은 적당한 폴리머 안감 혹은 내부 가방이 사용되지 않는다면 BPC저장이나 선적을 피해야 한다.

생산과 공정 조절

(a) Mother Liquors (근원 염료)

BPCs를 수용할 수 있는 근원 염료는 종종 재사용된다.

그러한 재 사용은 합성단계에서 다음 반응으로 용해하기 위한 용매에 사용하는 것으로 구성될 수 있다.

재사용은 또한 마지막 제품의 " 2번째 생산물"을 얻기 위해 구분된 반응으로 이루어져 있어도 좋다.

결국, 결정화가 때론 느리기 때문에, 1차 생산물이 제거된 후에 오랜 기간동안 계속

2차 결정화가 되어 어떤 2번째 생산물들은 쉽게 얻어진다.

이런 2차 재생 절차는 그것의 원본과 적당한 또 다른 것, 보증서를 갖고 받아들일 만한 격리된 BPC 제공하는 것이다. 재생 절차는 batch 생산에 그것은 기록에서 지적되어야 한다.마찬가지로, 기본 염료는 반응성 없는 출발 물질이나 되찾을 수 있지 않은 중간물들을 포함할지도 모릅니다.

이 재료에 대한 2차 재생 절차는 물질이 적당한 확정서를 받게 되면 이는 제공된다.

( b ) In Process Blending/Mixing (융합/혼합 과정에서)

계획적인 제조과정 융합이나 혼합은 이유의 변화에 대한 공정에서 요구하였던 것이고 제조되는 동안에 근거 있는 재생산이 수행된다.

그러한 중간 공정상의 융합은 batch 생산 기록에서 알맞게 서류로 증명되면 이는 허용된다.

부수적인 잔류품은 종종 발생되는 중간 공정상의 혼합물의 또 다른 형태이다.

이런 실행은 우리들이 생산하는 동안의 같은 약의 계속된 batch들 사이의 전면적인 대청소를 보통은 요구하지 않기 때문에 받아들여진다.

그러나, 지적되지 않은 생산 단위의 경우에서, BPC에서 또 다른 것으로 바뀔 때 사용된 재료의 질이 바뀌는 데서 생기는 오염을 막기위해서 완벽한 청결과정이 설계된다.

이러한 청결 절차의 효과는 포함된 물질에 대한 분석적인 시험의 사용을 요구할지도 모른다.

BPCs의 완성된 batch들의 처리에서 3지역들은 주의 깊고 비평적으로 고찰되어야 한다.

참조 : batch의 융합이나 보증서에 개별적으로 따르지 않는 다른 lots와 lots의 융합은 받아들일 만한 사례가 아닙니다.

(c) 공정과 조절의 검증

제품 품질의 보증에서 중요한 요소는 적합한 설계와 제조공정의 조절이다.

제조 공정의 각 단계에서 제품 보증서를 확인하는 것은 필요한 범위로 제어되어야 한다.

공정 검증의 개념은 품질 보증 목표가 달성하는 것을 보증하는 것에서 중요한 요소이다.

공정 검증은 완제 투약품에(21 CFR Parts 210 그리고 211) 대한 CGMP 변동률에 의해 일반적이고 특정한 조건이 요구된다.

공정 검증에서 더욱 상세한 안내는 지침에서(참고문헌을 봐라) 제공받는다.

이 개념의 많은 부분이, Section 501에(a)(2)(B) 아래 법령에 의해서 요구된 CGMPs와 일치하게 제조된 것을 보증하는 것을 BPCs에 적용하는 것이 적절하다.

BPC 제조업자들은 중요한 제조 공정이 일관성 있게 수행되는 것을 적합하게 결정하고 서류로 증명할 것이 기대된다.

BPC의 형식에서, 보증서와 다른 요소의 범위는 공정 발달의 정도를 결정하고 문서조사를 요구한다.

그러나, 대부분 Bulk 제조 과정과 제어 과정은 완제 투약품에 대한 요구될 것보다 어렵지않게 검증 될 수 있다.

많은 회사들은 이미 공정의 평가와 그것이 지속적으로 수행되는 것을 증명할 것을 준비하기 위한 필요한 자료를 가지고 있다.

예를 들면 , 반응과 정제 단계의 제한점은 보통 발달 상태에서 확인된다.

받아들일 만한 수준의 불순물과 그것의 사용을 결정하기위한 시험은 이 상태에서 확립한다.

가공한 반응과 정제, 불순물, 공정제어를 위해 필요한 주요 시험을 설명한 보고서를 검증을 위한 기초로 제공한다.

그래서 공정이 생산 한 batch 규모를 증가시킬 때, 증가한 batch와 비교할 수 있다.

규모의 증가와 발달은 순도 목록에 의해서 따라 검증 보고서가 구성할 것이라는 것을 보고한다.

검증이 어떠한 공정에 적용될 수 있을 동안에, 조금 더 강조할 점은 합성단계에서 BPC 생산의 검증에 놓이어야 하고, 정제 단계는 불순들의 Bulk 물질의 사용과 불순물 제거를 위해 사용했다는 검증이 있어야 한다는 것이다.

(d) 재가공

BPC의 합성 동안에 재가공이 일어나는 곳에서 그 절차는 재가공을 포함하고, 문제의 재발을 제거하기 위한 변화를 포함해서 문서조사가 되어야 하고 여기에는 실패에 대한 근거가 쓰여져야 한다.

중간물을 삽입하는 것은, 표준품 또는 기준에 합치되지 않는 것을 포함해서,

정립된 제조 공정이 일반적으로 허용 가능하다고 여겨지는 부분인 결정화 단계 또는 다른 적절한 화학적 또는 물리적 처리 과정(예, 증류, 여과, 크로마토그래피, 제분)등에 의해 공정으로 돌아가서 재공정 된다. 그러나, 만일 그러한 재공정이 batch 의 대부분에 사용된다면 그러한 재공정은 표준 제조 공정의 한 부분으로 포함되어야 한다.

과정이 불완전함을 보이는 공정 관리 시험 후의 공정 과정의 계속은 정상 공정의 부분으로 고려되어야 한다. 이것은 재공정이 되는 것으로 고려되지는 않는다.

공정에 회수되는 반응되지 않은 물질을 삽입하는 것과 화학적 반응을 반복하는 것은 만일 그것이 정립된 공정의 부분이 아닌 이상 재공정으로서 고려된다. 그러한 재공정은 중간물이 부산물과 과반응 물질의 잠재적 형성에 기인하여

악영향을 미치지 않음을 보증하기위한 주의 깊은 평가가 우선시되어야 한다.

(e) 공정 변화

제조업자들은 변화를 수용할 수 있는 표준 운영 절차를 대신해서 형식정인 변화 시스템을 가지고 있어야만 한다.

변화 시스템의 경영은 공정 변화의 마지막 승인에 대한 책임과 권위를 갖고 독자적인 품질 단위를 부여 받아야 한다.

(f) 불순물

BPC에서 불순물의 특징 설명과 제어는 중요하다. 왜냐하면 그와 같이 불순들이 투약품 안정(안전 그리고 효능)에 대해 가지고 있을지도 모르는 불리한 영향 때문이다.

따라서, 제조업자들이 확신을 갖고 그리고 종사하는 것은 중요한다 불순들에 대한 확증서를 시종 일관하게 유지해서 불순들에 한계를 맞추고 공정을 적합하게 통제한다.

첨부한 부록 A (불순물)에서는 불순들의 더 많은 상세한 논의를 포함하며, 검사들을 진행하는 것에 앞서 세밀히 조사되어야 한다.

In-process Testing (중간공정 시험)

BPCs are normally subjected to various in-process tests to show that a synthesis or fermentation is proceeding satisfactorily .

BPCs는 합성이나 발효작용이 공정에 적합하게 진행되고 있는 것을 나타내기 위한 여러 가지 in-process 시험을 대하여 정상적으로 수행된다.

그와 같이 검사는 생산 실험실 설비들에서 생산 일원에 의해서 자주 수행된다.

합성을(공정) 계속하기 위한 승인은 생산 부서 내에서 종종 언급된다.

중요한 고려할 사항은 보증하기위한 시험이 수행되고, 기록되고, 보증 범위내의 결과를 나타내는지 확인하는 것이다.

게다가, 실험기구는 적합한 간격으로 보정되어져야만 한다.

회사가 중간공정의 물질이 보증서와 맞지 안음을 거부하기 위한 책임과 권위를 갖고 생산한 생산품으로부터 독립된 단위의 품질관리를 사용하는 것은 중요하다.

그러한 책임과 권위는 또한 시험을 받는 것을 넘어 절차의 승인, 제품 실패의 조사, 가공 변화의 승인, 그리고 생산 기록의 재검토와 같은 종합적인 품질 검증 활동을 포함하여 확장되어야만 한다.

포장과 완제 BPC의 표지

용기는 수송과 재보관 동안 일어날 수 있는 BPCs의 악화나 오염을 막을 수 있는 적절한 보호가 이루어져야 한다.

BPCs의 특성에 따라 지적되는 용기는 깨끗하여야 하며, 그것이 계획된 사용에 적합함을 보증하기 위해 위생적이어야 한다. 이러한 용기는 명기된 한계를 넘어선 BPCs의 품질을 바꿀 수 있는 반응성, 첨가성, 흡수성이 없어야 한다.

만일 용기가 재사용된다면 문서화된 절차에 따라 청소되어야 하며 모든 이전의 label 은 없애거나 지워야 한다.

라벨 보관 구역에 대한 접근은 승인된 인원에 대해서만 제한되어야 한다.

절차는 발행되고 사용되고 반환되는 라벨의 품질을 충족시키고 라벨링된 용기의 수와

발행된 라벨의 수간의 불일치를 평가하기 위해 사용되어야 한다. 그러한 불일치는

조사되어야만 하고 그 조사는 품질 단위체(quality units)에 의해 승인되어야 한다.

제공된 batch 수를 초과하는 모든 라벨 또는 batch 와 연관된 인쇄물은 파기되어야만

한다. 반환된 라벨은 혼란을 방지하고 적절한 확인을 제공하는 방법으로 유지되고

보관되어야 한다.

쓰이지 않고, 기한이 지난 라벨은 파기되어야 한다.

포장 작업을 위해 라벨을 인쇄하는데 사용되는 인쇄 도구는 batch 생산 기록에 명기된

인쇄와 모든 인쇄 자국이 일치함을 보증하기 위해 관리되어야 한다.

batch에 발행된 인쇄된 라벨은 주요 생산 기록의 지침서와의 일치성과 고유의

동일성이 주의 깊게 시험되어야만 한다. 이 시험의 결과는 문서화되어야 한다.

사용된 인쇄라벨 견본은 batch 생산 기록에 포함되어야 한다.

정확한 포장 재료와 라벨이 사용됨을 보증하도록 고안된 절차가 문서화되어야 한다.

라벨링 작업은 혼란을 방지하도록 고안되어야 한다. 다른 중간물이나 BPCs에 연관된

작업으로부터 물리적 또는 공간적 분리가 있어야 한다.

BPCs의 용기에 사용된 라벨은 그러한 정보가 중간물이나 BPCs 의 품질을

보증하는데 중요하다면 이름 또는 확인 코드, 생산품의 batch 번호, 보관 조건 등을

표기하여야 한다.

만일 BPCs가 제조자의 원료 관리 체계의 관리 밖에 수송되기 위해 계획된다면 제조자의 이름과 주소, 성분의 양, 그리고 특별한 수송 조건, 어떤 특별한 법적 요구사항이 라벨에 포함되어야 한다. 만료기간이 있는 BPCs는 만료기간이 라벨과 분석물의 성적서에 표시되어야 한다. 재분석 기간이 있는 BPCs는 재분석 기간이 라벨 그리고/또는 성적서에 표시되어야 한다.

포장과 라벨링 설비는 다음 포장 작업에 필요하지 않은 모든 물질이 제거되었음을

보증하기 위하여 사용 전에 즉시 점검되어야 한다. 이 검사는 batch 생산 기록, 설비 기록, 또는 다른 문서 체계에 문서화되어야 한다.

BPCs의 포장용기 들을 위한 라벨링은 21 CFR, Parts 200 그리고 201 모두 적절한 규정을 따른다.

만기 날짜 또는 재사정 날짜

(a) 몇 예외를 갖고 만기일들은 모든 BPCs에 대해 일반적인 필요 조건으로 현재 참작되지 않는다. 그래서 만기일의 부재는 거부하지 않아도 된다.

대표적 예외는 만기일이 항생작용이 있는 BPCs에는 항생물질의 조절에 의해서 만기일이 요구된다.

(b) 규정한 필요 조건으로 인해 또는 자발적으로 만기일이나 재사정 날짜가 BPCs에 사용되는 곳은 적합한 안정 시험으로부터 획득되어야 한다.

실험실 제어

품질 단위체는 그것의 적절한 제조소 설비 배열을 갖추어야 한다.

sampling, 시험, 원료의 승인 또는 폐기, 제조 자료의 기록과 보관 등이 서술된 문서화된 절차가 있어야 한다.

모든 설계서, sampling 계획, 그리고 시험 절차는 원료, 중간물, 완성품, 라벨, 포장 물질이 품질 그리고/또는 순도의 정립된 기준에 합치됨을 입증하기 위해 적합하게 또

과학적으로 증명되어야 한다. 설계서와 시험 절차는 등록/서류에 포함된 것과 모순이

없어야만 한다. 설계서에는 그러한 등록/서류에 포함된 것들을 첨가 시킬 수 있다. 변경

사항을 포함하여 설명서, sampling 방법, 시험 절차는 적절한 조직 단체에 의해 기안이 이끌어지고 품질 단위체에 의해 검사되고 승인되어야 한다.

적합한 설계서는 승인된 기준에 따라 BPCs를 정립시키고 제조 공정에 합치되어야 한다. 설명서는 불순물(예, 유기 불순물, 무기 불순물, 잔류 용매 등)의 관리를 포함하여야 한다. 만일 BPCS가 미생물 순도에 대한 기준을 갖고 있다면, 전체 미생물 수와 부적합한 유기체에 대한 작용 한계가 정립되고 충족되어야 한다. 만일 BPCS 가

내독소(endotoxin)에 대한 설명서를 갖고 있다면, 적합한 작용 한계가 정립되고 충족되어야 한다. 제조소 관리는 수행의 시점을 문서화하고 따라야 한다. 위에 서술된 절차로부터 어떠한 이탈도 모두 문서화되고 설명되어야 한다. 얻어진 어떠한 OOS 결과도 절차에 따라 조사되고 문서화되어야 한다. 이 절차는 data 의 분석, 중요한 문제가 존재하는지의 평가, 조정 작용에 대한 직무의 배당. 그리고 결론을 필요로 한다. OOS 결과 후의 어떠한 재샘플링 그리고/또는 재시험은 문서화된 절차에 따라 수행되어야만 한다.

시약과 표준액은 쓰여진 절차에 따라 라벨링되고 준비되어야 한다. 사용 기한은 분석

시약이나 표준액에 적합하게 적용되어야 한다.

표준품은 BPCS의 제조에 적합하게 얻어져야 한다. 각각의 표준품의 출처는 문서화 되어야 한다. 각 표준품의 보관과 사용에 대한 기록은 공급자의 권장사항에 따라 유지되어야 한다. 공식적으로 승인된 출처로부터 얻어진 표준품은 만일 보관 상태가 공급자의 권장사항에 합치된다면 시험하지 않고 정상적으로 사용된다.

표준품이 공식적으로 승인된 출처로부터 이용가능하지 않은 곳에는 ‘사내 표준품’이

정립되어야 한다. 적합한 시험이 표준품의 순도와 본질을 완전하게 정립하기 위해 수행되어야 한다. 이 시험의 적합한 문서가 보존되어야 한다.

상용 표준품은 적합하게 준비되고, 확인되고, 시험되고, 승인되고, 보관되어야 한다.

상용 표준품의 각 batch 의 적합성은 표준품(primary reference standard)과 비교함으로써 처음 사용 이전에 미리 판정되어야 한다. 상용 표준품의 각 batch 는 문서화된 protocol 에 따라 정기적으로 재검정 되어야 한다.

중간물, BPCS, 적합한 제조소 시험은 설명서와의 적합성을 판정하기 위해 수행되어야

한다. 특정적으로 관리된 생산공정에 의해 생산된 전형적인 batch 에 확인된 그리고 확인되지 않은 불순물 존재를 설명하는 불순물 profile은 각 BPCS에 정상적으로 정립되어야 한다.

불순물 profile 은 본질 또는 몇 질적인 분석적 의미(예, retention time), 관찰된 각

불순물의 범위, 확인된 각 불순물(예, 무기물, 유기물, 용매)의 분류 등을 포함하여야

한다. 불순물 profile 은 약초 또는 동물의 조직으로부터의 BPCS에 대해서는 일반적으로 필수적인 것은 아니다. 생물 공학적 연구는 ICH Guideline Q6B 에 제시되어 있다. 불순물 profile 은 정기적인 의뢰에서의 불순물 profile 과 대조하여 적절한 간격으로 비교되어야 하고 또는 원료, 장비 작업 기준, 또는 생산 공정의 변경으로부터 이끌어지는 BPCS 의 변화를 관찰하기 위해 과거 data 와 대조하여 비교되어야 한다. 적합한 미생물 시험은 미생물 특성이 명기된 곳에서는 중간물과 BPCS의 각 batch에서 수행되어야 한다.

적합한 분석적인 방법은 확인되어야 한다.

안정성 검사

가장 많이 BPC 제조업자들은 그들의 제품에 대해 안정성 시험 프로그램을 수행한다.; 그러나, 그와 같이 프로그램은 그 프로그램이 완제품 제약에 대하여 현재 요구하는 것보다 덜 포괄적이다.

원료 보증서에서 발견되지 않은 변화나 제조 진행에 미묘한 변화가 BPCs의 안정에 영향을 미칠지도 모른다 .

안정 시험 프로그램의 일반적으로 널리 보급되어 있는 것을 가지고 BPCs에 대해 요구하는 근거 있는 프로그램을 만든다.

(a) BPCs를 위해 안정 시험 프로그램은 다음 특징을 담고 있어야만 한다. : ..

(1) 프로그램을 문서화되는 것에 있어서 형식을 갖추어야 한다.

(2) 안정 견본품들은 시장 포장용기와 같은 한 포장 용기들에 비축되어야 한다.

(3) 프로그램은 첫번째부터 세 번째 상업적으로 쓰인 규모의 batch의 견본품들을 포함하여야만 한다.

(4) 그 후에,만야 하나가 있다면, 최소 일년에 한 batch는 프로그램에 입력될 것이다.

참조 : 추출 견본의 낮은 수준은 만약 사전 안정성 연구가 BPC에 대해 연장 기간동안 안정하거나 일반적인 기간동안 안정함을 보이면 생산과 최종사용 사이는 상대적으로 짧게 되는 것을 받아들일 수 있을 것이다.

(5) 견본품들은 시장에 내온 제품을 위한 라벨에 표시된 조건 아래 저장되어야 한다.

(6) 부가적인 견본품들이 합리적으로 예기될 수 있는 강화된 조건(예를 들면, 높아진 있으면 그 조건 아래 저장되는 것은 추천된다.

(7) 지정한 안정성 방법은 사용되어야 한다.

(b) 짧은 유효 기간을 가진 BPCS의 경우, 시험은 좀 더 자주 이루어져야 한다. 예를 들면, 생물공학적/생물학적 유효기간을 가진 그리고 일년의 유효기간 또는 그보다 더 짧은 유효기간을 가진 또 다른 BPCS 의 경우 안정성 샘플은 처음 석 달 동안은 한 달에 한 번씩 시험이 이루어지고 샘플을 얻어야 하며 그 후로는 석 달 간격으로 시험과 샘플링이 이루어져야 한다. BPCS 의 안정성이 손상되지 않음을 확신하는 기간이 존재한다면 특정한 시험 간격(예, 9 달의 시험)의 배제가 고려될 수 있다.

만약 예를 들어 빛으로부터의 보호와 같은 특별한 저장 조건에 대한 그 요구가 있으면, 그와 같이 제한들은 라벨링 되어야 한다.

예비 견본품

출고된 BPCs의 예비 견본품들은 재평가 날짜나 만료기한 후 1 년 동안, 완전히 출고된 후 1 년 동안은 보존되어야 한다.

Batch 생산 기록

BPC 제조 공정의 문서조사는 공정의 문자로 쓴 설명을 포함하여야만 한다. 그리고 생간 기록은 복용 약제에 대해 요구되는 것과 비슷하다.

그러나, 아마도 컴퓨터 시스템은 BPC 생산으로 연합될 것이다.

컴퓨터 시스템은 시작, 감시, 조절 그리고 다른 발효작용이나 합성을 조절하기 위해 사용이 증가하고있다.

이 운영은 적당한 간격들의 파라미터들을(예를 들면, 온도) 보여주거나, 공정동안 계속해서 기록한 차트들을 수반할 것이다.

다른 경우들에 , 중요한 측량들은(예를 들면 pH) 딱딱한 사본에서 사용 가능하지 않지만 순간에 텔레비전 스크린에 보여질 것이다.

양쪽 모두 경우들 , 재래식 hard-copy 한 batch 생산 기록은 사라져간다.

실용적인 문제로써 컴퓨터들과 다른 정교한 장비가 사용될 때 재래식 hand-written 기록부터 변화가 강조되어야만 한다. : ..

(a) 시스템과 장비 의도한대로 실제적으로 수행되는지를 보여주는 절차 ;

(b) 검사와 적합한 기간에서의 장비의 보정 ; ..

(d) 프로그램에서 변화가 오직 공인된 일원에게서 만들어지고 명백히 서류로 증명된 보증 .

부록 A

불순물

미국 Pharmacopeia는(USP) 약용 물질로써 정의가 내려진 화학물질 전체가 아닌 약용 물질의(물을 제외하고) 어떠한 성분으로서 불순물을 정의한다.

완제 의약품에 불순물 품질을 악화시키는 원인이 될 수 있고 안정성 문제를 발생 시킬 수 있다는 것이 증명되었다.

더욱이, 환자들에게서 어떠한 반대 반응들은 활성 성분에서 불순물의 흔적을 추적해 왔다.

그러므로, 객관적인 시험과 안정성 시험을 할 때 불순들이 존재하거나 없는 것은 약 시험과 발전에 매우 중요한 요소이다. 그리고 시험단계에서 생산품의 안정성에 대한 심각한 문제가 있지 않아도 양을 증가한 생산물에서 불순물이 나타나면 이는 안정성과 효과에 문제가 된다.

공정과 시험결과에 대한 충분한 고려에 기초가 형성된 각 BPC에 대하여 제조업자가 적절한 불순물을 밝힐 것을 기대한다.

다른 제조업자들이 서로 다른 공정에 의해서 의약 물질을 합성하므로, 다른 아마도 다른 불순물을 갖을 수 있을 것이다. 그렇기 때문에 USP는 어떤 확증서를 확립하기 위한 노력으로 Ordinary Impurities Test를 발전시켰다.

또한, 소유권자의 정보를 보호하기위해, 특정한 불순들과 용매에 대한 시험은 일반적으로 개론에 목록으로 만들어지지 않는다.

또한, USP는 약물의 불순물 소개는 주어진 제조 공정에 의한 약물의 전형적인 수량에서 존재하는 불순물의 설명을 알려준다.

그와 같이 불순들은 단지 검출되지 않고 정량화 되지 않지만, 이것이 타당한 노력으로 가능하게 되면 확인되고, 특징을 갖게 되어야만 한다. 개별적인 한계는 모두 주요한 불순들에 결정되어야 한다.

검사하는 동안에, 만약 목록의 중요한 변화가 생기면 이를 결정하기 위하여 상업적 규모의 BPC batch과 pilot batch 재료에 대한 불순물 목록을 비교한다.

어떤 경우에, 제약업자들은 순도 소개서를 제출한다.

그러나, 검사에서 자세한 설명이 있을 때는, 사용가능하지만, 목록에는 없는 자료로 다른 방법에 의해(기울기 HPLC) 획득된 자료로 추가적인 불순물을 밝힌다. 이처럼, 제조업자들은 현행 전면적인 순도 목록을 특정하게 요구하여야 한다. 그리고 이 목록들은 받아들일 만한 받아들일 만한 확증서를 따라서 정제된 약에서 정상적으로 발견된 용매의 수준을 포함하여야만 한다. 만약 현제 불순물 목록이 제조업자에서 복용량 이면 특별히 바꿔서 결정한다. 또한, 그 DMF가(또는 Bulk 항생물질에 대한 AADA) 통용하고 있을 지를 결정한다.

USP은 다음의 3 부분에서 불순들의 확장된 적용범위를 제공한다. : ..

(a) USP Section 1086 - 사무실 안에서의 불순물 조항 .

이 부분은 5가지 서로 다른 형태의 불순물 즉, 알려져 있거나 알려지지 않은 외부 물질, 독성 불순물, 이성질체나 라세미화물과 같이 공존하는 성분, 공정에 관계된 단순한 불순물, 그리고 보통의 불순물을 정의한다.

USP은 특정한 시험과 한계가 알려진 불순물이 지정될 때 일반적으로 그 불순에 대한 참고 표준이 규정을 알려준다.

불순물 중 두 가지는 심층적인 적용범위, 일상적인 불순물, 유기물이나 휘발성 불순물 중에 있다.

( b ) USP Section 466 – 일반적인 불순물

이것들은 일반시험법 각 조에서 각각의 BPC에 대하여 일반적으로 지정된다.

검출방법은 TLC에서 원래의 spot과 다른 spot을 비교하고, USP 참조 표준과 비교한다.

일반적인 총불순물은 일반적인 한계로써 2 %을 초과하지 않아야 한다.

불순물 한계를 정하는 것에 고려되어야만 한 8가지 요소가 확장된 USP 적용범위가 적용되도록 한다.

관련 물질은 그것의 분해물 혹은 제조 공정으로부터 발생된 물질 또는 BPC의 저장동안에 일어난 불순들로써 그와 같이 약 물질에 구조상 관련이 있었던 것으로 정의가 내려집니다.

공정상의 오염물질이 되는 것은 관련물질, 무기물(예를 들면, 중금속, 염화물 또는 황산염), 원료, 용제이다.

USP은 이 물질이 제조 혹은 핸들링 과정동안에 도입될 것을 알려준다.

3판과 최근 불순들을 고려한 USP 부분은 이 USP-NF XXII 3번째 부록에 나타난 것 중의 한가지 이다.

( c ) USP Section 467 – 휘발성 유기물

불순물

몇몇 가스 크로마토그래피(GC) 방법은 특정한 독성 용제를 검출하고 사용하는 용매의 기준용액을 결정하도록 제공한다.

다른 개별적인 일반시험법이 알려져 있지 않더라도 BPC에서 제시하는 특정한 유기체 휘발성물질에 대한 제한이 있다.

USP에서 밝힌 사항들로써, 승인된 새로운 약이 사용을 위한 BPC에 불순들에 한계의 편성은 그 물질이 처음으로 합성되었을 때 나타나는 기준 이하의 것이 많을 것이다 .

더 나아가서, 추가적인 순도 데이터는 기울기 HPLC와 같은 다른 방법에 의해서 획득될 것이다. 전면적인 불순물을 밝혀야 할 것에 대하여 요구할 것이 확실하다.

BPC 조사에 대한 준비에서 , USP의 이 부분은 상세한 재조사를 해야만 한다.

부록 B

참고자료

1. CP 7356.002 A - Sterile Drug Process Inspections .

2. CP 7356.002 F - Bulk Pharmaceutical Chemicals ( BPCs ) .

3. Guideline on General Principles of Process Validation , May , 1987 .

4. Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacturer of Drug Substances , Feb. 1987 .

5. Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing , June 1987 .

6. Code of Federal Regulations , Title 21 Part 210 and 211 , Drugs : Current Good Manufacturing Practice

314.420 - Drug Master Files

201.122 - Drugs for Processing , Repacking , or Manufacturing ( bulk labeling requirements )

7. United States Pharmacopeia , Current Revision , and Supplements .